VIH, vieillissement et le Réseau

Les maladies liées au vieillissement incluent la maladie cardiovasculaire, l’insuffisance rénale, l’ostéoporose et les troubles neurocognitifs. Selon certaines études, des comorbidités comme l’ostéoporose et la fragilité s’observent environ 5 à 10 ans plus tôt chez les personnes vivant avec le VIH que dans la population générale. D’autres travaux montrent que certains problèmes de santé tels que la maladie cardiovasculaire et l’insuffisance rénale ou hépatique se trouvent accentuées. Le processus sous-jacent est mal élucidé et ces phénomènes ne s’observent pas chez toutes les personnes vivant avec le VIH. D’autres études font état de plus de comorbidités liées au comportement (tabagisme ou mauvaise alimentation) et à une plus grande prévalence de la dépression.

Ce que l’on sait à propos du vieillissement dans le contexte du VIH, c’est que le système immunitaire reste activé, même si on maintient la suppression virale, ce qui donne lieu à un état d’inflammation chronique (désigné par le terme « inflammaging » en anglais). Cette inflammation persistante de bas grade aurait plusieurs explications, entre autres : réplication du VIH qui demeure occulte dans les réservoirs viraux, dysfonction et atteinte directe des voies digestives (appelé intestin perméable ou translocation microbienne) et co-infection virale. La conséquence globale de l’inflammation chronique est un déclin du fonctionnement, de la réplication et de la santé des cellules immunitaires de l’organisme (lymphocytes T). Une détérioration similaire des lymphocytes T s’observe tout au long du processus normal de vieillissement. Pour plus de renseignements au sujet de l’inflammation chronique et de l’activation immunitaire, voir ce court blogue, ou The Body, qui offre une analyse plus en profondeur.

Lorsqu’un autre problème de santé se surajoute à la maladie primaire, en l’occurrence le VIH, ce problème de santé secondaire porte le nom de comorbidité. Les comorbidités peuvent être causées par la maladie primaire elle-même ou survenir de manière indépendante. Entre autres comorbidités observées chez les personnes vivant avec le VIH, mentionnons le cancer, le diabète, la maladie cardiovasculaire, la maladie hépatique et rénale et les co-infections, comme l’hépatite C et la syphilis. Aux premiers jours de l’épidémie, les maladies définissant le sida, comme le sarcome de Kaposi, résultaient du VIH lui-même. À présent que les personnes atteintes de VIH vivent plus longtemps et/ou en meilleure santé, le lien causal entre le VIH et certaines comorbidités est moins évident. Il est difficile de cerner et de distinguer les effets respectifs du VIH, du TAR et de l’âge sur les comorbidités. Des facteurs liés au comportement, par exemple, l’alimentation et l’activité physique, de même que des facteurs sociaux, comme le logement et la sécurité alimentaire, peuvent aussi contribuer aux comorbidités.

Étant donné les lacunes dans notre compréhension du phénomène du vieillissement dans le contexte du VIH, il y a beaucoup à apprendre de la simple observation des gens vivant avec le VIH qui ont un suivi médical régulier. L’essai CTN 272 (Cohorte canadienne VIH et vieillissement), actuellement en cours, est une étude prospective observationnelle. L’essai a recruté plus de 1 000 participants VIH+ et VIH-. En suivant ces participants pendant 5 à 8 ans, l’étude CTN 272 comparera les taux d’incidents cardiovasculaires (crise cardiaque, AVC et angine de poitrine) selon que les personnes vivent ou non avec le VIH. Les chercheurs espèrent ensuite pouvoir comparer les taux de diabète, d’insuffisance rénale et de déclin de la santé osseuse, ainsi que les mécanismes et caractéristiques propres aux deux groupes.

La Collaboration CANOC (Canadian Observational Cohort – CTN 242), est un partenariat national qui regroupe neuf cohortes au Canada. Cette collaboration suit plus de 10 000 personnes vivant avec le VIH qui ont accès à un TAR. Près de 50 % des Canadiens VIH+ qui ont eu accès au traitement depuis l’an 2000 se retrouvent sous le parapluie CANOC. L’un des thèmes de recherche de la collaboration CANOC touche le fardeau des comorbidités liées au vieillissement. Ce thème de recherche occupe cinq groupes de travail, dont certains, sous la direction des chercheurs du Réseau :

• Groupe de travail sur la santé rénale : dirigé par les Drs Mark Hull et Marianne Harris
• Groupe de travail sur la santé hépatique : dirigé par la Dre Marina Klein, codirectrice nationale du Réseau, et le Dr Curtis Cooper
• Groupe de travail sur la santé cardiovasculaire : dirigé par le Dr Marek Smieja
• Groupe de travail sur le cancer : dirigé par la Dre Ann Burchell
• Groupe de travail sur la santé mentale : dirigé par le Dr Sean Rourke

L’exploration de ces comorbidités par la collaboration CANOC servira à orienter les priorités cliniques et la recherche.

Les analyses et les publications de la collaboration CANOC ont fait avancer notre compréhension de la situation actuelle des Canadiens vieillissant avec le VIH. Un récent projet mixte entre CANOC et des cohortes du R.-U., d’Europe et des É.-U. a mesuré l’effet du sous-type de VIH sur les résultats à long terme. Une autre analyse a porté sur les différences quant aux résultats cliniques enregistrés chez des personnes vivant avec le VIH et le VHC ayant ou non des antécédents d’utilisation de drogues par injection. CANOC participe aussi à une autre volumineuse cohorte portant sur les taux d’insuffisance rénale terminale chez des adultes nord-américains vivant avec le VIH, et les facteurs qui y sont reliés.

En plus des comorbidités associées au VIH, CANOC s’intéresse à d’autres thèmes de recherche, notamment la qualité des soins pour le VIH, la qualité de vie, l’efficience des interventions pour une prise en charge moderne du VIH et l’efficacité et l’innocuité des nouveaux TAR.

Le Réseau participe à une autre cohorte encore, la cohorte CARMA (Cellular Aging and HIV Comorbidities in Women and Children). Il s’agit d’une volumineuse cohorte qui bénéficie d’une subvention du gouvernement fédéral; elle étudie une vaste gamme de facteurs de risque associés aux problèmes de santé chez les femmes VIH+ et les enfants exposés au TAR durant leur développement. Une sous-étude de cette cohorte, l’étude CARMA-ENDO (CTN 277) est en cours pour comparer la prévalence des complications endocriniennes, métaboliques et reproductives chez des femmes vivant ou non avec le VIH. Ces complications s’accentuent avec l’âge et pourraient être plus fréquentes chez les personnes VIH-positives. Au moyen de marqueurs du vieillissement cellulaire accéléré, tels que la longueur et l’altération des télomères dans l’ADN mitochondrial, les chercheurs de l’étude 277 souhaitent expliquer ces différences.

Le Réseau appuie aussi l’essai CHIWOS (Canadian HIV Women’s Sexual and Reproductive Health Cohort Study – CTN 262), une volumineuse étude de cohorte prospective basée dans la communauté. Le but global de cette étude est d’analyser la répartition et l’utilisation des services pour le VIH destinés aux femmes et autres facteurs connexes, ainsi que l’impact de ces services sur les résultats au plan de la santé chez les femmes canadiennes vivant avec le VIH. En ce qui concerne le VIH et le vieillissement, le groupe CHIWOS étudie aussi le lien entre le VIH et l’insuffisance ovarienne et la ménopause précoces.

Aux premiers jours de l’épidémie, le Réseau s’intéressait à optimiser l’efficacité des TAR et des agents utilisés pour en atténuer les effets secondaires. À l’époque, la santé cardiovasculaire subissait un impact significatif des TAR, par exemple, augmentations des taux sanguins de cholestérol et de triglycérides (un type de gras) et progression de l’athérosclérose (durcissement des artères). L’étude CTN 157 a mesuré l’impact de deux médicaments (L-carnitine et fénofibrate) sur la diminution des triglycérides sanguins et une sous-étude s’est penchée sur les taux de cholestérol, de peptide C (résidu de la formation de l’insuline) et d’insuline à jeun. L’étude CTN 178 a quant à elle mesuré l’effet de la rosiglitazone (Avandia®) pour tenter de réduire l’athérosclérose chez les personnes sous TAR. Même si l’effet des agents analysés dans les études CTN 157 et CTN 178 ne s’est pas révélé statistiquement significatif, les deux études ont fait état d’une tendance à l’amélioration de la santé cardiovasculaire. Un autre essai, CTN 175, a utilisé la névirapine pour abaisser les taux de cholestérol chez les personnes sous TAR à base d’inhibiteurs de la protéase. Cet essai a toutefois pris fin prématurément en raison d’un problème de recrutement.

L’activation immunitaire et l’inflammation chroniques continuent d’exercer un effet sur la santé cardiovasculaire, ce qui en fait un point d’intérêt constant pour la recherche. L’essai Niaspan (CTNPT 006) se penche sur l’effet de la niacine (vitamine B₃) à libération prolongée sur l’activation immunitaire, avec pour objectif secondaire d’évaluer les changements des taux de cholestérol, de triglycérides et des indices neurocognitifs. Cette étude pilote a atteint ses objectifs de recrutement et en est présentement à l’étape du suivi des données. Les résultats sont attendus pour bientôt. Même si elle n’est pas directement impliquée en santé cardiovasculaire, l’équipe spécialisée du Réseau Vaccins et immunothérapies (VIT) continue de s’intéresser aux interventions expérimentales visant à atténuer les réservoirs viraux, l’inflammation et l’activation immunitaire.

L’essai REPRIEVE (A5332, CTN 293 – Essai randomisé sur la prévention des événements vasculaires dans le contexte du VIH) est la première étude multinationale de phase IV de grande envergure à se pencher sur une stratégie de prévention de la maladie cardiaque chez les personnes vivant avec le VIH. L’étude recrutera 6 500 participants aux États-Unis, au Canada et en Thaïlande sur une période de six ans. Elle cherche à déterminer si les personnes vivant avec le VIH devraient recevoir des statines à titre préventif, même si selon les critères des lignes directrices en vigueur elles ne sont pas candidates à cette forme de traitement.

Pour plus d’informations sur le VIH et les maladies cardiovasculaires, voir cet article de CATIE.

Au début des années 2000, le Réseau a participé au volumineux essai SMART (Strategies for Management of ART) (CTN 190). L’essai SMART a regroupé plus de 300 sites répartis dans 33 pays; le Réseau était responsable de gérer les 10 sites canadiens. À l’époque, les TAR disponibles étaient plus toxiques et causaient des effets indésirables importants. Le but premier de l’étude était de comparer l’efficacité d’un TAR administré seulement au besoin (utilisation épisodique) plutôt qu’en continu. Comme nous le savons aujourd’hui, les personnes dont l’utilisation du TAR est intermittente ou sporadique sont plus susceptibles d’obtenir des résultats cliniques négatifs comparativement aux personnes qui prennent rigoureusement leur traitement. En raison de cette observation, l’étude a pris fin prématurément et les participants ont été encouragés à utiliser leur TAR en continu; les données de cette étude ont été utilisées dans plus de 30 publications de recherche. Or, fait à noter, en ce qui concerne le vieillissement dans le contexte du VIH, selon l’observation d’une sous-étude de l’essai SMART, le TAR en continu a entraîné une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) comparativement au TAR intermittent.

La perte de DMO est normale avec l’avancée en âge, et cela fait de l’ostéoporose (fragilité osseuse) l’une des maladies les plus couramment associées au vieillissement. Mais l’ostéoporose et la perte de DMO sont plus fréquentes et plus graves chez les personnes vivant avec le VIH; le virus pourrait en fait, accélérer directement la perte de DMO par le biais de ses effets et sur le système immunitaire et sur l’inflammation. Et certains TAR peuvent aussi contribuer à accélérer la perte de DMO. Depuis l’étude SMART, le Réseau a mis sur pied deux études pilotes sur la santé osseuse et le VIH.

La première des deux études pilotes du Réseau, CTNPT 001, a comparé des paramètres de santé osseuse entre des personnes vivant avec le VIH ayant ou non des antécédents de fracture. Cette petite étude donne à penser qu’il pourrait y avoir une différence au plan de la structure, de la santé et du fonctionnement osseux entre ces deux groupes et elle a exploré de nouvelles techniques qui pourraient être utiles pour évaluer la santé osseuse.

La deuxième est l’étude pilote BATARI, CTNPT 021, qui s’est penchée sur l’effet d’un traitement contre la résorption osseuse (alendronate avec vitamine D) pour prévenir la perte de DMO pendant la première année suivant le début d’un traitement pour le VIH. C’est pendant la première année d’un TAR qu’on observe la majeure partie de la perte osseuse et l’étude pilote BATARI espère faciliter la mise au point d’un essai clinique de plus grande envergure.

Le taux de perte osseuse peut aussi subir l’influence du type de TAR administré à la personne. Une nouvelle étude, CTN 299, se penchera sur l’efficacité et l’innocuité d’un changement de traitement chez des femmes périménopausées VIH-positives qui passeront du fumarate de ténofovir disoproxil (FTD), un médicament connu pour accélérer la perte de DMO, au ténofovir alafénamide (TAF). L’étude vérifiera également si l’efficacité du changement de traitement subit l’influence de la ménopause, une période de la vie au cours de laquelle les femmes connaissent une baisse abrupte de leur DMO.

Malgré une suppression virale, une bonne fidélité au TAR et des soins cliniques appropriés, la santé cérébrale peut subir un impact négatif du VIH. Les taux d’atteinte cognitive et de déclin de la santé mentale sont plus élevés chez les personnes VIH+ de plus de 50 ans que chez les personnes VIH-. La fonction cérébrale pourrait être menacée par la réplication virale, l’inflammation, les effets toxiques du TAR, les autres comorbidités, ainsi que par la dépression, le stress et l’utilisation de substances.

L’étude CTN 273 (Pour un cerveau en santé) a été conçue avec comme objectif général d’évaluer, de comprendre et d’optimiser la santé cérébrale des personnes vivant avec le VIH. L’étude CTN 273 compte près de 1 000 participants et aide les chercheurs à améliorer la façon d’évaluer la santé cérébrale, ses déterminants et ses manifestations chez les personnes de plus de 35 ans. Cette étude est également d’une grande utilité pour identifier les participants candidats à des sous-études visant à tester de nouvelles interventions. L’une de ces sous-études, CTNPT 026, est une étude pilote sur 80 participants qui évalue la réponse à un programme d’entraînement cognitif de huit semaines et la façon la plus efficace de mesurer les changements cognitifs à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour plus de renseignements au sujet de l’étude Pour un cerveau en santé et autres études connexes, visitez le site Web de l’étude.

Une autre sous-étude de Pour un cerveau en santé vérifie l’effet d’un programme thérapeutique informatisé visant à améliorer le sommeil et la fonction cognitive des personnes vivant avec le VIH qui souffrent d’insomnie. Le programme de traitement informatisé utilisé dans l’étude CTN 290 couvre les aspects comportementaux, psychologiques et cognitifs des troubles du sommeil. Cette étude est un exemple d’étude d’intervention sur l’hygiène de vie et le comportement appuyée par le Réseau et que nous abordons plus bas.

Deux petites études pilotes, CTNPT 005 et CTNPT 015, en sont à l’étape du suivi des données. L’étude CTNPT 005 a comparé l’utilité d’un outil d’évaluation neurocognitive informatisé à celle des tests neuropsychologiques standards. Pour les travailleurs de la santé, cet outil requiert une formation minime et peut être utilisé par les participants indépendamment de leurs capacités linguistiques. L’étude CTNPT 015 a pour sa part vérifié l’utilité de personnaliser le TAR en se basant sur des échantillons de liquide céphalorachidien prélevés par ponction lombaire chez les participants. Malheureusement, cette étude s’est terminée prématurément puisque le test s’est révélé inefficace. Comme on l’a mentionné plus haut, un objectif secondaire de l’étude Niaspan (CTNPT 006) mesure l’impact de la vitamine B₃ sur les indices neurocognitifs.

L’étude CNTPT 029 vérifie la faisabilité et l’acceptabilité d’une thérapie de groupe pour la remédiation cognitive chez des adultes plus âgés (≥ 40 ans) vivant avec le VIH qui ont reçu un diagnostic de trouble neurocognitif lié au VIH. La thérapie inclura un entraînement cognitif à l’aide d’une tablette et des séances de réduction du stress basées sur la pleine conscience.

Outre les impacts sur les facultés cognitives, la santé mentale en lien avec le VIH est complexe. Les niveaux de stress, la capacité d’adaptation, la santé physique et les facteurs sociaux jouent tous des rôles importants. Par conséquent, les chercheurs du Réseau et les utilisateurs des connaissances se tournent à présent vers des interventions et des mesures centrés sur l’hygiène de vie et le comportement.

On recommande et on encourage des comportements sains chez les personnes de tous âges, qu’il s’agisse d’augmenter l’activité physique, de bien s’alimenter ou de consommer certaines substances avec modération. En raison de leur sensibilité accrue aux maladies liées à l’âge, comme les troubles cardiovasculaires et métaboliques, les personnes vivant avec le VIH peuvent considérablement bénéficier de modifications à leur hygiène de vie. L’étude CTN 288 (LHIVE Healthy), évalue l’efficacité d’une intervention informatisée pour soutenir les gens vivant avec le VIH qui souhaitent adopter des comportements sains. En recourant à des infirmières virtuelles personnalisées, cette étude aidera les participants de tous âges à améliorer trois comportements, soit la saine alimentation, la pratique d’activités physiques ou l’abandon du tabagisme.

Le tabagisme est un facteur de risque de maladie cardiovasculaire et il est très répandu chez les personnes vivant avec le VIH. Le Réseau a appuyé un essai pilote (CTNPT 008) qui vérifiait l’efficacité d’un programme anti-tabac associé à un timbre de nicotine pour améliorer les taux d’abandon. En jetant un coup d’œil à la dépression comme cause du tabagisme, cette étude a rappelé l’importance de veiller à la santé mentale pour favoriser l’abandon du tabagisme et améliorer la santé globale. L’étude de suivi plus volumineuse, subventionnée par les IRSC, a malheureusement pris fin prématurément en raison d’un problème de recrutement.

La fidélité au traitement approprié est le comportement le plus important et le plus utile pour quelqu’un qui vit avec le VIH s’il veut obtenir une charge virale indétectable et rester en bonne santé. Avec cet objectif à l’esprit, l’étude I-Score (CTN 283) met au point un questionnaire centré sur les patients pour comprendre le point de vue d’une personne vivant avec le VIH au sujet des facteurs qui affectent sa fidélité au traitement. Une approche sur mesure, basée sur ce que l’individu perçoit comme des obstacles à l’observance thérapeutique et ce contre quoi il se bat, peut aider à mieux orienter les discussions entre patients et professionnels de la santé sur la fidélité au traitement et l’optimisation des agents prescrits afin de tenir compte des besoins individuels des patients.